隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的發(fā)布與實(shí)施和制藥公用工程技術(shù)的不斷發(fā)展，制藥用水（純化水、注射用水）的水質(zhì)越來越受到制藥企業(yè)的重視和關(guān)注。制藥用水（純化水、注射用水）儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)作為從制水設(shè)備到使用點(diǎn)的重要組成部分，其消毒及滅菌方式對(duì)系統(tǒng)水質(zhì)和運(yùn)行成本產(chǎn)生重要影響

　　制藥用水作為藥品的原料及設(shè)備清洗用水，其質(zhì)量直接影響到藥品的質(zhì)量和安全——制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)作為制藥用水的儲(chǔ)存及分配載體，其微生物控制水平直接影響到最終使用點(diǎn)的制藥用水水質(zhì)。通過對(duì)制藥用水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)的消毒和滅菌，可以有效降低系統(tǒng)設(shè)備對(duì)制藥用水污染的風(fēng)險(xiǎn)。本文通過對(duì)制藥用水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)消毒及滅菌方式的分析，對(duì)不同要求的系統(tǒng)的消毒和滅菌方式提出解決方案。

　　2010年版的GMP對(duì)純化水和注射用水的水質(zhì)提出了明確要求。根據(jù)不同的微生物控制水平要求和生產(chǎn)成本，純化水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)主要微生物的控制方式為消毒，注射用水的控制方式為滅菌。消毒與滅菌技術(shù)是制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)控制微生物指標(biāo)的主要的技術(shù),也是快速降低制藥用水系統(tǒng)微生物負(fù)荷的有效手段。消毒通常是指殺死病原微生物的繁殖體,但不能破壞其芽孢,所以消毒是不徹底的,不能代替滅菌。制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)中的微生物指標(biāo)會(huì)隨著時(shí)間的推移而增長(zhǎng),使用者需采取合適的微生物抑制手段進(jìn)行消毒或滅菌,以保證水中微生物符合藥典的要求。目前，純化水的消毒方式主要有巴氏消毒法，臭氧消毒法，紫外殺菌法，純蒸汽殺滅法及化學(xué)滅菌等。注射用水的滅菌方式主要有純蒸汽滅菌和過熱水滅菌兩種。

　　純化水系統(tǒng)消毒

　　巴氏消毒

　　純化水系統(tǒng)的巴氏消毒主要是將儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)中的純化水加熱到80℃，然后在此溫度下循環(huán)1~2h，完成對(duì)純化水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)的消毒。巴氏消毒的加熱對(duì)象為純化水，無外界介質(zhì)進(jìn)入，安全性高。純化水的水量多少對(duì)加熱時(shí)間和蒸汽耗量及系統(tǒng)運(yùn)行安全有較大影響，因此加熱前需要對(duì)儲(chǔ)罐中的水量進(jìn)行控制。如果水量過多，加熱時(shí)間和蒸汽耗量會(huì)增加，增加了運(yùn)行成本；如果過少，當(dāng)純化水加熱后容易造成循環(huán)泵汽蝕，損壞循環(huán)泵密封。巴氏消毒的加熱方式為儲(chǔ)罐夾套加熱和換熱器加熱兩種，由于采用儲(chǔ)罐加熱方式時(shí)間長(zhǎng)，溫度均勻性差，目前新建系統(tǒng)中多采用換熱器加熱。巴氏消毒主要控制加熱純化水的溫度，檢測(cè)方便，準(zhǔn)確性高，控制過程簡(jiǎn)單，消毒效果比較穩(wěn)定。因此，巴氏消毒法是目前純化水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)中使用最多的消毒方式。由于在巴氏消毒過程中需要用工業(yè)蒸汽將純化水加熱，在一些沒有工業(yè)蒸汽的車間使用就會(huì)受到限制。其過程需要有加熱和冷卻，時(shí)間比較長(zhǎng)（4h左右）。

　　臭氧消毒

　　臭氧消毒法是最近幾年在國(guó)內(nèi)剛剛起步的。臭氧（O3）是一種無色廣譜殺菌劑，對(duì)細(xì)菌、細(xì)菌芽孢、病毒、真菌等都有較強(qiáng)的滅活作用，并且在水中的溶解度也比較大，因此在純化水系統(tǒng)中使用有較好消毒效果。臭氧作為一種強(qiáng)氧化劑，會(huì)對(duì)系統(tǒng)中的非金屬有一定的破壞作用，如果發(fā)生泄漏會(huì)對(duì)大氣和人體產(chǎn)生損害；臭氧的半衰期比較短，易分解，對(duì)臭氧發(fā)生器及系統(tǒng)臭氧濃度的檢測(cè)等提出了比較高的要求；臭氧發(fā)生器（水電解式）及檢測(cè)儀表的價(jià)格都比較高，并且需要在系統(tǒng)中增加紫外燈消解臭氧，在排氣口增加臭氧尾氣破壞器，甚至在車間的使用點(diǎn)要安裝自動(dòng)閥（與臭氧檢測(cè)儀聯(lián)鎖，防止含臭氧的水進(jìn)入使用點(diǎn)，對(duì)環(huán)境和人體造成傷害），因此系統(tǒng)的投資會(huì)有較大的提升。在我國(guó)目前產(chǎn)生臭氧的主要方法有放電法和水電解法，其中放電法產(chǎn)生的臭氧純度比較低（帶入空氣），會(huì)對(duì)系統(tǒng)造成一定的影響，其主要在國(guó)內(nèi)的一些小型企業(yè)在使用。水電解法是目前國(guó)內(nèi)外比較認(rèn)可的用于純化水系統(tǒng)消毒的臭氧生產(chǎn)方式，采用純化水作為產(chǎn)生臭氧的原料，沒有來自系統(tǒng)外部的污染，但設(shè)備的價(jià)格比較高。普及率不高。

　　紫外線消毒

　　紫外線具有一定的殺菌作用。但在純化水系統(tǒng)中使用會(huì)受到波長(zhǎng)，管道水的流速，水質(zhì)的變化，燈管功率變化，水溫等多種因素的影響，其不能完全代替系統(tǒng)的周期性消毒。作為其他消毒方式的補(bǔ)充，可以延長(zhǎng)系統(tǒng)的消毒周期，減少系統(tǒng)的運(yùn)行費(fèi)用。目前國(guó)內(nèi)有一些系統(tǒng)在紫外燈后增加過濾器，保證殺滅后的細(xì)菌不會(huì)流入下游系統(tǒng)中，但此種方式會(huì)增加細(xì)菌在過濾器中滋生，聚集的風(fēng)險(xiǎn)，造成系統(tǒng)水質(zhì)的惡化。因此純化水系統(tǒng)中不適宜安裝過濾器。

　　純蒸汽消毒

　　純蒸汽滅菌主要是通過高溫（121℃）純蒸汽對(duì)系統(tǒng)中微生物進(jìn)行滅活的滅菌方式。其滅菌效果好，周期短。但由于是高溫高壓（1.9bar左右）滅菌，因此要求系統(tǒng)中的所有設(shè)備和儀表都能夠耐溫耐壓，在系統(tǒng)的所有低點(diǎn)都需要增加疏水閥和溫度檢測(cè)裝置，對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行保溫，增加了系統(tǒng)設(shè)備的投資。在我國(guó)早期的系統(tǒng)中，有一些系統(tǒng)會(huì)直接通入純蒸汽，然后在系統(tǒng)末端進(jìn)行直排（純蒸汽排放口不安裝疏水閥），蒸汽通過系統(tǒng)末端排出，形成所謂的流通蒸汽。此方案在系統(tǒng)末端和低點(diǎn)沒有檢測(cè)和控制裝置，過程不穩(wěn)定，安全性較差，也不符合規(guī)范的要求，不建議在新建系統(tǒng)中使用。

　　化學(xué)消毒

　　化學(xué)消毒主要是指通過添加化學(xué)藥劑的純化水對(duì)系統(tǒng)管路進(jìn)行消毒清洗。在目前新建系統(tǒng)中，由于化學(xué)消毒時(shí)會(huì)添加化學(xué)劑，消毒完成后的清洗過程比較復(fù)雜，費(fèi)用高，殘留檢測(cè)也比較麻煩，因此基本不會(huì)作為純化水系統(tǒng)常規(guī)消毒方式。只有在系統(tǒng)長(zhǎng)期停止運(yùn)行或微生物膜形成后，才會(huì)使用化學(xué)清洗作為系統(tǒng)的消毒手段。

　　注射用水系統(tǒng)滅菌方式特點(diǎn)介紹及分析

　　過熱水滅菌

　　注射用水系統(tǒng)的過熱水滅菌主要是將儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)中的注射用水加熱到121℃，然后在此溫度下循環(huán)0.5h，完成對(duì)注射用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)的滅菌。過熱水滅菌時(shí)的加熱對(duì)象為注射用水，不需要另外增加其余材料，無污染風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。注射用水的水量多少對(duì)加熱時(shí)間和蒸汽耗量及系統(tǒng)運(yùn)行安全有較大影響，因此加熱前需要對(duì)儲(chǔ)罐中的水量進(jìn)行控制。如果水量過多，加熱時(shí)間和蒸汽耗量會(huì)增加，增加了運(yùn)行成本；如果過少，當(dāng)注射用水加熱后容易造成循環(huán)泵汽蝕，損壞循環(huán)泵密封。過熱水滅菌的加熱方式為儲(chǔ)罐夾套加熱和換熱器加熱兩種，由于采用儲(chǔ)罐加熱方式時(shí)間長(zhǎng)，溫度均勻性差，目前新建系統(tǒng)中多采用換熱器加熱。滅菌用的換熱器可通過增大維持系統(tǒng)70℃循環(huán)的換熱器來滿足滅菌要求，新增投資很少。過熱水滅菌主要控制加熱注射用水的溫度，檢測(cè)方便，準(zhǔn)確性高，控制過程簡(jiǎn)單，消毒效果穩(wěn)定。因此，過熱水滅菌法是目前注射用水儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)中使用最多的滅菌方式。

　　純蒸汽滅菌

　　注射用水系統(tǒng)的純蒸汽滅菌首先需要對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行排空，并且在所有的低點(diǎn)安裝疏水裝置和溫度檢測(cè)單元（在平時(shí)的使用中沒有任何作用），然后通入純蒸汽（＞121℃），對(duì)疏水點(diǎn)溫度監(jiān)測(cè)控制。其滅菌過程操作比較繁瑣，系統(tǒng)的低點(diǎn)比較多，增加費(fèi)用較多。因此目前的注射用水系統(tǒng)以過熱水滅菌為主，在一些老的車間由于涉及到設(shè)備的改造及觀念的改變，依然在使用純蒸汽對(duì)注射用水系統(tǒng)進(jìn)行滅菌。

　　小結(jié)

　　制藥用水儲(chǔ)存及分配系統(tǒng)滅菌方式選擇是制藥用水系統(tǒng)設(shè)計(jì)的重要組成部分。不同車間，不同環(huán)境的系統(tǒng)應(yīng)根據(jù)具體情況選擇適合的消毒滅菌方式。對(duì)于車間供應(yīng)工業(yè)蒸汽的系統(tǒng)，建議選擇巴氏消毒和過熱水滅菌。如車間沒有工業(yè)蒸汽的純化水系統(tǒng)建議選擇臭氧消毒。滿足系統(tǒng)投資，規(guī)范及使用等多方面需求